Mejora de los estándares de calidad para tapones de elastómero en la fabricación de medicamentos parenterales

Por Mike Haley, AbbVie; Dave Hile, Comarca; Laurent Screve, GSK; Nick Dyar, Biogen; y Malcolm Gilmore, Grupo de Operaciones de BioPhorum

El propósito de este documento es:

El equipo de calidad de tapones de BioPhorum Operations Group (BPOG) es una colaboración de la industria biofarmacéutica centrada en mejorar los estándares de calidad básicos para tapones de viales elastoméricos utilizados en la fabricación de productos farmacéuticos parenterales. El equipo de Stopper Quality aprovecha la plataforma BPOG para facilitar la evaluación comparativa y la implementación de mejores prácticas entre las empresas miembro. Además, el equipo se asocia y colabora con proveedores externos para identificar mejoras en la calidad de los tapones que beneficiarán a los pacientes y a los fabricantes de tapones y productos biofarmacéuticos.

Los fabricantes, proveedores y reguladores biofarmacéuticos tienen la responsabilidad ante los pacientes de mejorar continuamente la calidad de los productos farmacéuticos. Un elemento importante de la calidad del producto se relaciona con las partículas visibles. Específicamente, los organismos regulatorios y de compendios comparten la expectativa de que cada lote de medicamento parenteral esté “esencialmente libre” de partículas visibles. La fabricación de fármacos parenterales que estén esencialmente libres de partículas sigue siendo una tarea compleja y difícil. Cuando se detectan partículas en productos farmacéuticos inyectables estériles antes de su liberación, esto puede provocar un retraso en la liberación del producto, pérdida de inventario de componentes, tiempo adicional de inspección visual y escasez de medicamentos. Cuando se detecta en el mercado, el impacto puede consistir en retiros de productos, cartas de advertencia, tiempo y costo de investigación, escasez de medicamentos y, lo más importante, riesgos potenciales para la seguridad del paciente. Por ejemplo, un resumen de los retiros de medicamentos inyectables estériles de la FDA durante el período 2008-2012 reveló que el 22 por ciento de todos los retiros estaban relacionados con partículas.1

Producir consistentemente lotes que estén esencialmente libres de partículas requiere que los fabricantes biofarmacéuticos utilicen una estrategia de control integral. Un componente importante de esto son los tapones de elastómero para viales, que son componentes del embalaje primario en contacto con el producto. Al igual que otros componentes que entran en contacto con el producto, los tapones son una fuente conocida de contaminación por partículas. Esto se debe, en parte, a diversas limitaciones físicas y tecnológicas inherentes al proceso de fabricación del tapón. Como medida de control cuantitativo, los fabricantes de tapones realizan una serie de pruebas de liberación para determinar la aceptabilidad del lote frente a los estándares de calidad establecidos. Entre las pruebas de liberación requeridas universalmente se encuentra la carga de partículas de una muestra representativa. Los tapones de elastómero se prueban comúnmente siguiendo las pautas proporcionadas por la norma ISO 8871-3. Durante la colaboración de BPOG con varios proveedores de tapones, se hizo evidente que múltiples elementos de este método de recuento de partículas (incluidos, entre otros, el equipo, el entorno y la clasificación de partículas) variaban entre los diferentes proveedores. En consecuencia, el equipo de Calidad de tapones de BPOG determinó la necesidad de realizar un análisis comparativo de los métodos de prueba y las variables constituyentes que utilizan actualmente los fabricantes de tapones. Este documento tiene como objetivo resaltar las inconsistencias de las pruebas e impulsar el desarrollo colaborativo de un método de recuento de partículas armonizado y más sensible.

En 2014, 13 empresas de la comunidad de relleno y acabado de BPOG realizaron una encuesta para determinar los tipos más frecuentes de defectos experimentados con tapones de elastómero, cuyos resultados demuestran claramente que la contaminación por partículas es el problema más grande.2

El equipo identificó y acordó niveles de control objetivo para la contaminación por partículas, basándose en los niveles alcanzados actualmente por los fabricantes de tapones.2

Se hizo evidente que los métodos utilizados para determinar el nivel de partículas en los tapones eran variados y no podían detectar de manera confiable partículas en los niveles alcanzados actualmente, y mucho menos en los niveles más bajos propuestos. Esta es una cuestión importante porque existe la necesidad de medir y establecer de manera consistente los niveles de referencia actuales, que a su vez pueden usarse para rastrear las mejoras en los niveles de contaminación por partículas.

ISO 8871-3, Piezas elastoméricas para dispositivos parenterales y para uso farmacéutico. Parte 3: Determinación del recuento de partículas liberadas es el estándar actual para contar partículas en tapones elastoméricos. La norma se emitió en agosto de 2003 y se centra exclusivamente en las partículas liberadas, en lugar de en las partículas incrustadas que afectan a las partículas CCI. La norma describe métodos para contar partículas visibles y subvisibles. También especifica la información de informes que debe incluirse.

El equipo se propuso comprender si la norma ISO 8871-3 se aplicó de manera consistente y, en caso contrario, identificar los diferentes métodos de recuento utilizados en la industria biofarmacéutica y por los proveedores, identificar dónde existen diferencias y criticar métodos para comprender qué áreas del recuento de partículas. Los métodos tienen el mayor impacto en los resultados obtenidos. Esto, a su vez, permitió al equipo identificar las etapas de los métodos de conteo que deben mejorarse y que deben ser consistentes en toda la industria.

Comparación de métodos de recuento de partículas

Siete organizaciones miembros de BPOG (usuarios finales) y tres fabricantes de tapones respondieron a un cuestionario en el que se les preguntaba cómo medían los recuentos de partículas visibles y subvisibles. Se les preguntó sobre los siguientes parámetros:

Estos parámetros son las áreas clave destacadas en ISO 8871-3. La norma se divide en dos métodos: uno que se ocupa de las partículas visibles y el otro de las subvisibles. La norma define partículas subvisibles como aquellas de ≤25 µm de diámetro. Para este artículo, las partículas visibles y subvisibles se considerarán por separado.

Partículas visibles

tabla 1

Partículas subvisibles

Tabla 2

*Baja respuesta del usuario final; 1Comisión Internacional de Iluminación

Tenga en cuenta que todas las referencias a “ISO” se refieren a ISO 8871-3.

Discusión

Hay varios factores que afectan los resultados del recuento de partículas del tapón, y diferencias significativas en la metodología de recuento de partículas aumentarán la variabilidad inherente entre los laboratorios de pruebas. Por ejemplo, en Interphex 2015, Andy Polywacz y Jennifer Riter de West Pharmaceutical Services discutieron las metodologías de recuento de partículas y la posibilidad de que las diferencias en los métodos afecten el resultado. Destacaron varios factores que pueden afectar el resultado, que se resumen en la Figura 1 (reproducida con su amable permiso). Las evaluaciones de riesgo de factores enfatizaron el rigor requerido para evaluar los niveles de partículas en los tapones y los desafíos asociados con la comparación de resultados entre laboratorios de prueba.

Figura 1

La encuesta sobre la metodología de recuento de partículas del BPOG identificó diferencias entre los métodos especificados en la norma ISO para partículas visibles y subvisibles y los métodos utilizados en la industria. Estas diferencias se observan en todas las áreas del método de prueba estándar ISO y en los informes de resultados y clasificación de partículas. Estas diferencias impiden que los usuarios finales comparen los niveles básicos de partículas en los tapones de los fabricantes y realicen un seguimiento eficaz de las mejoras en los niveles de partículas. También cabe señalar que a los usuarios de la norma ISO 8871-3 se les permiten variaciones considerables en los procedimientos de prueba manteniendo el cumplimiento.

El equipo quería identificar qué áreas podrían tener potencialmente el mayor efecto en los resultados y, por tanto, en qué áreas debemos impulsar la coherencia y dejar menos a la interpretación.

BPOG identificó cinco áreas clave que requieren coherencia (ver Tabla 3). Para determinar el impacto de cada área, se encuestó a expertos en la materia dentro de las organizaciones miembros de BPOG. Dieron opiniones independientes tanto de empresas como de individuos, basándose en su experiencia analítica, sobre la importancia de la estandarización para cada área de los métodos de recuento de partículas para garantizar resultados fiables y comparables. Los resultados y conclusiones de la encuesta se resumen para cada área metodológica siguiendo la Tabla 3.

Tabla 3

Cada sección resaltada en ISO 8871-3 se trata por turno:

Aparato

Aparato se refiere al equipo utilizado para la extracción y prueba de partículas. El elemento más crítico identificado en esta sección fue la pureza del agua utilizada para lavar los tapones y la necesidad de una calidad constante del agua con respecto a la contaminación por partículas residuales del agua purificada. Este fue el caso tanto de las partículas visibles como de las subvisibles. La importancia de la calidad del agua se aborda dentro del área de prueba en blanco. No se consideró importante utilizar el mismo equipo físico, siempre que fuera exacto y preciso.

Estándares ambientales

Los estándares ambientales se refieren al ambiente de aire utilizado durante la preparación y prueba de muestras, así como a los requisitos de vestimenta para los analistas. Esto se consideró un factor importante tanto para las partículas visibles como para las subvisibles. Se recomiendan ambientes con aire ambiente controlado de al menos Clase 8 o inferior para evitar una posible contaminación por partículas. Se pueden utilizar salas de aire controlado o campanas para proporcionar un ambiente adecuado. La bata del analista debe ser adecuada para el medio ambiente y seleccionarse para evitar el desprendimiento de partículas y una posible contaminación.

Prueba en blanco

La prueba en blanco sirve como control negativo para garantizar niveles consistentes y sensibles de partículas en el agua de enjuague, o "agua en blanco", y es importante para demostrar la idoneidad de cada prueba. Por ello, los encuestados consideraron importante una especificación común para el agua en blanco. Los niveles de referencia de partículas en el agua de enjuague deben tener una relación señal-ruido lo suficientemente baja para permitir la detección de partículas en los niveles que se buscan en los tapones elastoméricos. La Tabla 4 compara las especificaciones para agua en blanco entre el método ISO, tres fabricantes de tapones y cuatro organizaciones biofarmacéuticas miembros de BPOG.

Tabla 4

La información de la tabla muestra que existen diferencias de criterios, que se pueden resumir en:

Dada la necesidad de la industria de detectar partículas en niveles más bajos que hace 14 años cuando se publicó la norma ISO 8871-3, y la variación en los criterios de aceptación observados actualmente, se hacen las siguientes recomendaciones:

Prueba de tapones de elastómero

Existen varias diferencias en cómo se realiza la prueba. A continuación se dan ejemplos.

Se informaron diferencias en el número de tapones utilizados por prueba. Algunas organizaciones basan el número en la superficie de los tapones, otras en el diámetro del tapón y otras no hacen distinción.

El volumen y la composición del líquido utilizado para las pruebas difirieron: el volumen de agua utilizado por las empresas biofarmacéuticas varía entre 50 y 200 ml. Los fabricantes armonizan alrededor de ISO (100 ml).

Los tiempos de agitación entre los fabricantes coincidieron con la norma ISO de 20 segundos. Una empresa biofarmacéutica utilizó 60 segundos, más que la recomendación ISO.

La opinión de los expertos en la materia fue que el tiempo de agitación debe ser constante. También se debe hacer hincapié en controlar la cantidad de tapón utilizado en la prueba.

También se señaló que no se proporciona ninguna orientación sobre los métodos específicos de tamaño de partículas utilizados. Esto podría introducir variabilidad y se necesita orientación sobre los métodos generales que se emplearán.

Los resultados del tamaño de las partículas pueden variar entre los laboratorios de pruebas y entre las metodologías de conteo (p. ej., oscurecimiento por luz versus imágenes por flujo), especialmente para el rango subvisible. Por ejemplo, Dean Ripple et al 2014 (Una comparación interlaboratoria de tamaño y recuento de partículas subvisibles imitando agregados de proteínas, Biotecnología farmacéutica) informaron resultados de partículas subvisibles entre 22 laboratorios que probaron materiales de referencia desarrollados por el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología preparados a partir de etileno tetrafluoroetileno (ETFE). Este estudio informó desviaciones estándar de hasta aproximadamente el 50 por ciento y diferencias observadas entre los métodos de conteo utilizados, incluido el oscurecimiento de la luz y las imágenes de flujo. Una comparación de la metodología de recuento de partículas está más allá del alcance de este documento y puede evaluarse una vez que se hayan armonizado otras áreas de métodos.

Sin embargo, el oscurecimiento por luz es el método utilizado en la USP 788; por lo tanto, este debe considerarse el estándar para esta aplicación.

Resultados de informes

Se observaron diferencias en el informe de resultados para las clasificaciones de tamaño de los resultados.

Para informes de resultados subvisibles, la mayoría de los fabricantes y usuarios finales están armonizados en torno a las clasificaciones de tamaño de partículas en el método ISO.

Para los fabricantes de tapones, los resultados subvisibles, especialmente para las clasificaciones más pequeñas, no siempre se especifican, pero hay datos disponibles para información. Se observaron más diferencias en el informe de resultados de partículas visibles, donde los resultados de partículas visibles no se informan o los encuestados no especificaron cómo se informan estos resultados.

También se observaron diferencias en las unidades de resultados informados.

Conclusión

La encuesta sobre la metodología de recuento de partículas de BPOG destacó varias áreas clave que afectan la capacidad de los fabricantes y las empresas biofarmacéuticas para establecer una base y realizar un seguimiento de las mejoras del nivel residual de partículas asociadas con los tapones.

Se pueden encontrar variaciones significativas al comparar los métodos de análisis e informes actuales para determinar los niveles de partículas asociados con los tapones de elastómero utilizados tanto por los fabricantes de tapones como por los usuarios finales de productos biofarmacéuticos. Los informes de prueba emitidos no cumplen habitualmente los requisitos de la norma ISO 8871-3, que tiene 14 años y necesita una actualización. El proceso de actualización debe utilizarse para facilitar la alineación de los fabricantes de tapones y las empresas biofarmacéuticas en torno a un método preciso que proporcione la detección de partículas en los niveles necesarios para la industria.

Es necesario armonizar todas las áreas de los métodos de recuento de partículas (clase de tamaño de partícula; el aparato utilizado para la prueba; el entorno en el que se realiza la prueba; pruebas en blanco; la prueba real y el informe de la prueba).

Los niveles de partículas residuales para el agua especificados en ISO podrían tener un impacto significativo en los resultados del recuento de partículas; el nivel permitido en agua limpia por la ISO es de hasta el 50 por ciento del nivel permitido en los tapones. Este nivel de partículas residuales en el agua no permite una sensibilidad aceptable para obtener resultados confiables y demostrar una carga de partículas reducida en los tapones.

Las organizaciones biofarmacéuticas y los fabricantes de tapones deben colaborar en el desarrollo de un método armonizado y más sensible para determinar la carga de partículas residuales en los tapones.

Esta armonización permitirá a los usuarios detectar y establecer de manera confiable partículas que se originan en una amplia gama de fuentes potenciales, incluidos los procesos de fabricación de tapones, partículas que pueden ser inherentes a los envases primarios de tapones listos para usar o listos para esterilizar, y cambios en los niveles de partículas debido al envío y almacenamiento de tapones.

Referencias:

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